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下一代重磅药物？全球首个环状RNA药物获FDA临床试验许可

发布时间：2024-12-13 22:46分类：无浏览：46评论：0

导读：2024年10月25日，转录本（上海）生物科技有限公司（RiboX Therapeutics，简称RiboX）宣布其新药RXRG001获得美国食品药品监督管理局（FDA）的IND（...

2024年10月25日，转录本（上海）生物科技有限公司（RiboX Therapeutics，简称RiboX）宣布其新药RXRG001获得美国食品药品监督管理局（FDA）的IND（新药临床试验申请）许可，用于针对放射性口干症（RIX）及唾液减少症的I/IIa期临床研究。RXRG001是目前首个获FDA批准的环状RNA疗法，这是环状RNA药物进入临床开发阶段的重要里程碑。

▲全球首个环状RNA药物RXRG001获FDA临床试验许可

（图片来源：参考资料1）

一类独特的非编码RNA分子

环状RNA简介

circRNA是一类独特的非编码RNA分子，其最显著的特征是共价闭合的环状结构。这种结构通过前体mRNA的“反向剪接”机制形成，赋予了circRNA在细胞中极高的稳定性，使其能够抵抗外切酶的降解，其半衰期也远长于大多数线性RNA。不同于其他RNA分子，circRNA缺乏5'帽结构和3'多聚腺苷酸尾，这也进一步增强了其稳定性。

根据来源和结构特点，circRNA可分为几种类型，包括最常见且保守性较高的外显子circRNA（EciRNA）、内含子circRNA（ciRNA）、外显子-内含子circRNA（EIciRNA）和反义circRNA等。

在功能上，circRNA与miRNA和lncRNA存在显著差异。miRNA通过结合RNA诱导的沉默复合体抑制靶mRNA；而circRNA则通过其闭合结构作为“海绵”结合并隔离miRNA，从而间接调控基因表达，在癌症等疾病中发挥关键作用。与lncRNA相比，circRNA的功能更为集中，主要体现在miRNA“海绵”作用、蛋白质结合以及潜在的小肽翻译。此外，由于其独特结构，circRNA在细胞间相互作用和分子传递中扮演了独特的角色。

▲环状RNA的生物合成过程与功能

（图片来源：参考资料2）

从“RNA剪接副产品”到临床应用

环状RNA的发现与发展

▲环状RNA重大相关研究时间线

（图片来源：参考资料3）

环状RNA首次在20世纪70年代的植物病毒中被发现，起初仅被认为是RNA剪接的副产品。然而，随着高通量测序和生物信息学技术的发展，研究者在2012年识别了它在哺乳动物细胞中的广泛存在。circRNA的闭合环状结构赋予其抗降解的特性，这种高稳定性为其在分子生物学研究和应用中提供了独特的优势。

近年来，研究揭示了circRNA的多种生物学功能，包括其作为miRNA的“海绵”来调控基因表达、作为蛋白质的“诱饵”调控蛋白质功能、以及在特定条件下编码功能性小肽等。这些功能的发现为circRNA在癌症、心血管疾病和神经退行性疾病等领域中的应用提供了理论支持。

随着对circRNA功能的深入理解，科学家开始探索其在临床治疗中的潜力。因其稳定性、特异性表达和多功能性，circRNA被视为潜在的生物标志物和治疗工具。尤其在癌症领域，研究发现某些circRNA在特定癌症中具有显著的诊断和预后价值。

从基因调控到精准医疗

环状RNA的多种生物学功能

尽管环状RNA在细胞中相对稀少，仅占非核糖体RNA的约0.1%，但其独特的共价闭合结构为其带来了多种生物学功能。

1. miRNA的“海绵”作用

circRNA能够作为miRNA的“海绵”，通过捕捉和隔离特定miRNA，减少其对靶mRNA的抑制。这一机制在癌症等疾病治疗中尤为关键，circRNA可以通过调节miRNA活性，间接影响多种基因的表达。例如，circRNA可吸附与癌症相关的miRNA，从而调控肿瘤细胞的增殖、转移及抗药性，为癌症及病毒感染的治疗提供了新思路。

▲环状RNA作为蛋白质调控工具的潜在功能特性

（图片来源：参考资料4）

2. 调节蛋白质功能

circRNA能够与特定蛋白质相互作用，作为“诱饵”或“支架”来调控蛋白功能。通过与RNA结合蛋白（RBP）或其他调控蛋白结合，circRNA可以干扰这些蛋白的正常功能，进而影响细胞信号通路和代谢活动。因此，circRNA可被设计成特定蛋白质的适配体，靶向调控与疾病相关的信号通路。

3. 作为编码小肽的模板

虽然多数circRNA被认为是非编码分子，但一些circRNA已被证实能够编码小肽，这些小肽在细胞信号传导和细胞周期调控中发挥重要作用。通过内部核糖体进入位点（IRES），circRNA可启动小肽的翻译，拓展其在代谢调节和抗衰老治疗中的应用潜力。

4. 反义circRNA的应用

反义circRNA是一类设计成与特定靶RNA序列互补的分子，可通过与RNA-RNA结合抑制目标RNA的翻译。这种设计在抗病毒治疗中显示出特别的潜力，例如靶向COVID-19病毒基因组的保守区域以抑制病毒增殖。此外，反义circRNA还能引导腺苷脱氨酶（ADARs）实现RNA编辑，拓展其在基因修饰中的应用前景。

5. 免疫调控功能

circRNA在免疫调控中展现出灵活的作用。一方面，某些circRNA通过自剪接激活免疫受体（如RIG-I和PKR），增强先天免疫反应，在对抗病毒和肿瘤方面发挥重要作用。另一方面，通过设计带短RNA区域的circRNA，可抑制PKR活性，从而减弱免疫反应的强度，展现出在自身免疫病和慢性炎症治疗中的良好应用前景。

▲具有抑癌或致癌作用的环状RNA研究示例

（图片来源：参考资料3）

6. 作为疾病的生物标志物

circRNA在癌症等多种疾病中表现出特异的表达模式，其在血液等体液中的高稳定性使其成为潜在的非侵入性疾病生物标志物。研究表明，特定circRNA的表达水平与癌症进展、治疗反应和预后密切相关，例如，高表达的circRNA可帮助识别和靶向病变细胞，为个性化治疗方案和早期检测技术提供支持。

▲ 以环状RNA为基础的生物学应用

（图片来源：参考资料5)

潜力巨大，但面临多重挑战

环状RNA的优势与挑战

尽管miRNA、lncRNA和circRNA都在基因表达调控中发挥作用，但circRNA因其环状结构具备独特优势，在临床治疗中展现出更大的潜力。

▶▶ 高度稳定性

circRNA的闭合结构使其难以被RNA酶降解，展现出在生物体内更强的稳定性，适合被用于开发长期作用的生物标志物和治疗工具。凭借这种高度稳定性及特异性表达，circRNA在疾病生物标志物的开发中潜力巨大，尤其适用于癌症等重大疾病的早期诊断和个性化治疗。

▶▶ 靶向特异性表达

circRNA通常在特定组织或细胞中具有靶向性表达，在病理环境中表现更为显著，而miRNA和lncRNA的调控网络较为复杂，靶向性相对较低。这一特性使circRNA成为精准靶向治疗和免疫治疗的理想基础，通过其“miRNA海绵”作用以及与特定蛋白质结合的能力，circRNA能够有效调控基因表达，显著提升其在癌症和其他复杂疾病中的应用价值。

▶▶ 多功能性与灵活性

circRNA还具备高度灵活性，不仅能结合miRNA和特定蛋白质以调节其活性，还可编码小肽参与细胞信号传导。这种灵活性尤其在应对化疗耐药和调控免疫反应方面潜力突出，为癌症和免疫疾病的治疗提供了新的可能性。circRNA的免疫调控特性在非编码RNA中独树一帜，通过精确设计的circRNA，可激活或抑制特定免疫反应，减少治疗的副作用。

▶▶ 创新的RNA编辑与病毒靶向潜力

circRNA因其创新的RNA编辑与病毒靶向潜力，可被设计成反义分子以靶向病毒基因组，抑制病毒增殖，同时还能引导RNA编辑，为基因治疗提供全新路径。随着递送系统的不断改进，circRNA疗法在安全性和效率方面将得到进一步优化，这将进一步推动其在RNA疫苗、基因编辑和蛋白质替代疗法中的应用，为未来精准医疗带来更多可能。

▶▶多重挑战与技术突破点

除了诸多优点与巨大潜力，目前circRNA疗法在发展中仍面临多重挑战。当前的合成工艺和产量限制了circRNA的大规模应用，未来需要开发新技术以提高其稳定性和产量。

此外，现有递送系统面临吸收效率低且易被免疫系统清除的问题，如何将circRNA安全、高效地递送至靶组织仍是难题，递送机制亟待优化。而circRNA的提取、定量及其作用机制也尚未完全标准化，不同实验之间的一致性较低，未来需建立统一的研究标准，并通过大规模临床试验证实其安全性和有效性。

最后，虽然circRNA作为miRNA“海绵”和蛋白质调控分子的功能已被广泛研究，其在细胞中的其他作用及与其他非编码RNA的关系还需进一步探究，以奠定其在精准医疗中的应用基础。

随着全球首个circRNA疗法RXRG001获得FDA批准，circRNA药物也迈入临床开发的新阶段。这一进展为未来的精准医疗和个性化治疗开辟了新的可能性。然而，要实现circRNA在临床应用中的广泛推广，仍需克服生产、递送和标准化等技术挑战，深入探索其功能与机制。未来，circRNA有望在靶向治疗、免疫治疗及生物标志物开发中发挥重要作用，推动生物医学领域的创新与进步。

云舟生物IVT circRNA平台

云舟生物基于Ⅰ型内含子的PIE（Permuted Intron-Exon）系统，开发了可用于制备高产量、高纯度的IVT环状RNA（circRNA）生产平台。该技术是制备体外环状RNA的最常用的方法，需要一个游离的鸟苷（G-OH）攻击待环化RNA前体的5′端内含子和相邻外显子的交界处，随后该外显子的末端被置换为3′-OH。3′-OH再次插入3′端内含子和相邻外显子的交界处，取代3′端内含子的3′末端，此时导致环状RNA的形成。通过这种机制生成的IVT环状RNA，具有极少的杂质且进一步减少了疤痕序列。

▲云舟生物IVT环状RNA的环化机制

▲云舟生物表达EGFP的IVT环状RNA转染HEK293T细胞，对比mRNA具有更持久的表达效果

【参考资料】

[1]https://www.prnewswire.com/news-releases/ribox-therapeutics-announces-fda-clearance-for-ind-application-of-rxrg001-the-first-circular-rna-therapy-for-the-treatment-of-radiation-induced-xerostomia-and-hyposalivation-302287539.html

[2]Chen B, Dragomir MP, Yang C, Li Q, Horst D, Calin GA. Targeting non-coding RNAs to overcome cancer therapy resistance. Signal Transduct Target Ther. 2022;7(1):121. Published 2022 Apr 13. doi:10.1038/s41392-022-00975-3

[3]Qu S, Liu Z, Yang X, et al. The emerging functions and roles of circular RNAs in cancer. Cancer Lett. 2018;414:301-309. doi:10.1016/j.canlet.2017.11.022

[4]Ma L, Chu H, Wang M, Zhang Z. Biological functions and potential implications of circular RNAs. J Biomed Res. 2022;37(2):89-99. doi:10.7555/JBR.36.20220095

[5]Liu CX, Chen LL. Circular RNAs: Characterization, cellular roles, and applications. Cell. 2022;185(13):2390. doi:10.1016/j.cell.2022.06.001

关于VectorBuilder云舟生物

VectorBuilder云舟生物(以下简称“云舟生物”)是世界知名分子生物学家蓝田博士创办的基因递送领军企业，在全球设有10余家子公司和办事处，2023年晋升为全球独角兽企业。

云舟生物独创“载体家”平台，开启了个性化基因载体的商品化时代;目前已赋能全球90多个国家和地区，为超过4500家顶尖科研院校和制药公司提供服务，在QS前100高校的客户覆盖率达到了90%，全球TOP30药企的客户覆盖率亦超过90%，产品成果的全球文献引用量逾5000篇。

云舟生物的基因药物CRO、CDMO项目遍布北美、欧洲、日本等多个国家和地区，已成功助力全球数十个项目成功开展IIT或IND研究，其中GMP级别的质粒和慢病毒载体已获得美国FDA的IND正式批准，用于在美国的多中心临床试验。

云舟生物致力于系统性攻克基因递送行业的关键技术瓶颈，为行业和世界创造不可取代的价值。